抑郁症发生机制和临床诊断生物标记物研究获新突破

东南大学医学院姚红红教授与东南大学附属中大医院神经内科张志珺教授、谢春明研究员课题组共同开展的一项研究成果，11月9日在线发表在《自然》出版集团旗下的《分子精神病学》顶尖期刊上。这项题为“CircDYM作用于miR-9调控由HSP90泛素化介导的小胶质细胞活化改善抑郁样行为”的研究，采用基础与临床紧密结合的形式，在抑郁症发生机制与临床诊断生物标记物研究方面获得了新突破。

据介绍，抑郁症是最常见的重性精神障碍，也是经典的生物-社会-心理因素导致临床发病的人类疾病。但遗憾的是，抑郁症是高度异质性的“垃圾”疾病，至今病因不清、病机不明，诊断仍依赖临床表象，缺乏客观的生物学诊断标记；越来越多证据表明，脑内小胶质细胞主导的神经免疫炎症参与了抑郁症发生；非编码RNA被誉为21世纪蕴育着巨大生物信息调控功能的“暗物质”，因此，从表观遗传学层面阐明基因与环境相互作用而致病的抑郁症发病机制、确定其生物学标记前景广阔、意义重大。

姚红红、张志珺教授等人开展的该项研究，深入系统探讨了环状RNA DYM（circDYM）-潜在的“基因调节器”及其通路在抑郁症发生中的机制以及潜在生物学标记的价值。研究发现，无论抑郁症患者外周血中还是慢性不可预测应激/脂多糖诱导的抑郁样模型小鼠外周血及海马组织中，circDYM的表达水平均显著降低；且患者外周血中circDYM水平越低而早期负性生活事件评分越高，抑郁症状越严重；脑微注射circDYM过表达慢病毒可显著改善小鼠抑郁样行为，并与抑制脑内小胶质细胞活化有关；其分子机制是circDYM作为海绵吸附内源性小RNA-9（miR-9）并抑制其活性，导致miR-9下游靶向的泛素蛋白连接酶HECTD1表达增加，致使HSP90泛素化增多，从而减少小胶质细胞活化。

特别值得一提的是，此项历时3年多的研究，临床和基础紧密结合，动物试验研究结果，在临床得到了相关验证。该研究结果进一步阐明了抑郁症表观遗传学机制，确定了候选生物学诊断标记，并为抗抑郁药物新靶标的遴选和精准治疗提供了实证。

该项目由姚红红教授、张志珺教授和谢春明研究员指导，青年教师张媛、白莹和研究生杜龙飞、韩冰和何灿灿为共同第一作者。研究项目获得了国家科技部重点研发计划和国家自然科学基金优秀青年基金等资助。

（程守勤 魏云娟）